Механизм действия
Кальцитриол - один из самых важных активных метаболитов витамина D3, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.
Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D - гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.
Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.
Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, видимо, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.
Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника - витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальцемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Терапевтический эффект препарата Рокальтрол® при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.
Неизвестно, дает ли препарат Рокальтрол® какие-либо иные независимые положительные эффекты.
Клинические данные по эффективности
Синтез кальцитриола происходит в почках из прекурсора 25-гидроксиколекальциферола.
В норме организм человека вырабатывает 0,5-1 мкг кальцитриола в сутки; выработка кальцитриола возрастает в условиях усиленного развития костей (период роста или беременность). Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и регулирует минерализацию костей.
Фармакологический эффект разовой дозы кальцитриола длится 3-5 дней.
Ключевая роль кальцитриола в регуляции кальциевого обмена, состоящая в стимуляции активности остеобластов скелета, представляет собой надежную фармакологическую основу для его терапевтического действия при остеопорозе.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии.
У пациентов с почечной остеодистрофией препарат Рокальтрол® (синтетический кальцитриол) при приеме внутрь нормализует сниженное всасывание кальция в кишечнике, устраняет гипокальциемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и сывороточную концентрацию паратгормона. Он уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации.
У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом препарат Рокальтрол® уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления.
У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке низкая или полностью отсутствует. Учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, прием препарата Рокальтрол® может рассматриваться у таких пациентов как заместительная терапия.
У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низкой плазменной концентрацией кальцитриола лечение препаратом Рокальтрол® уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.
Лечение препаратом Рокальтрол® помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.
Доклинические данные по безопасности
Нежелательные явления при приеме кальцитриола в дозе 20 нг/кг/сут перорально (2- кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение ?6 месяцев у животных незначительны или отсутствуют. Применение дозы 80 нг/кг/сут (8-кратное превышение дозы, применяемой у человека) в течение 6 месяцев вызывает нежелательные явления умеренной степени тяжести. Основной причиной наблюдаемых изменений является, предположительно, длительная гиперкальциемия.
Влияние на фертильность
В дозе до 300 нг/кг/сут перорально (30-кратное превышение дозы, применяемой у человека) не выявили влияния на репродуктивную функцию у крыс. Множественные аномалии развития плода наблюдались у кроликов в двух потомствах при получении материнской особью токсической дозы 300 нг/кг/сут и в одном потомстве при использовании дозы 80 нг/кг/сут, однако, данные нарушения не наблюдались при использовании дозы 20 нг/кг/сут (2-кратное превышение дозы, применяемой у человека). Несмотря на то, что между группами лечения и контроля не наблюдалось статистически значимой разницы по числу потомств или количеству плодов, имевших аномалии развития, роль кальцитриола в их развитии нельзя исключить.